Introducción
La ingeniería tisular (IT) en cirugía reconstructiva urológica ha presentado avances que han ido despertando gran interés para el manejo de patologías complejas, como los hipospadias. La IT permite la creación de injertos que pueden ser usados como alternativas en el tratamiento quirúrgico, similar a lo que ha ocurrido en el manejo de quemados con injertos de piel1. En urología pediátrica, esta alternativa adquiere relevancia en hipospadias complejos con la generación de injertos sobre andamios biocompatibles, cuya función sería la de reemplazar la necesidad de tomar injertos de la cavidad oral o de otras zonas; representa una opción de manejo quirúrgico con resultados prometedores y con disminución de la morbilidad relacionada con la cirugía reconstructiva urológica1. El hipospadias es una condición congénita multifactorial caracterizada por el desarrollo anormal de la uretra, con localización del meato uretral en la región ventral del pene y diversas presentaciones desde leve hasta grave2. Adicionalmente, se puede asociar con curvatura peneana, fibrosis congénita y alteraciones de la piel, requiriendo corrección quirúrgica reconstructiva por alteraciones funcionales en la micción, la sexualidad y estéticas, con impacto en la autoestima y en el desarrollo3. El manejo quirúrgico con uretroplastia es fundamental para obtener resultados favorables funcionales y estéticos3.
No obstante, debido a la gran variabilidad del fenotipo, el tratamiento del hipospadias plantea un reto quirúrgico para el urólogo pediatra, con una amplia diversidad de técnicas para la cirugía reconstructiva1,3 y tasas de complicaciones del 30-50%1,2. Además, pueden ser necesarias múltiples etapas de manejo quirúrgico o reintervenciones, con pérdida de los tejidos disponibles para realizar reconstrucciones adicionales (prepucio), requiriendo otras opciones como los injertos de mucosa oral, los cuales pueden tener morbilidad secundaria a complicaciones relacionadas con el sitio donador3,4: dolor (hasta en el 83%), hematoma, infección, dificultad para hablar, cambios en la sensibilidad de la cavidad oral y alteraciones en la alimentación del niño1,4. Estos escenarios complejos representan hasta el 20% de los casos de hipospadias e incluyen pacientes con hipospadias proximales, curvaturas > 30° y asociados a liquen escleroso o reintervenciones3, en los que la tasa de complicaciones y reoperaciones puede aumentar hasta > 30%, incluso en manos de expertos4.
Por lo anterior, es necesario disponer de alternativas en el manejo reconstructivo uretral que permitan obtener resultados aceptables con la menor morbilidad posible. En urología, la IT ha sido ampliamente estudiada, con resultados variables y avances importantes en las últimas décadas, como alternativa en el manejo de pacientes con patologías uretrales como el hipospadias1,3. Algunos de estos avances prometedores han sido evaluados inicialmente en modelos animales con resultados favorables1,2, aunque para su aplicación clínica se requieren estudios en humanos, con un diseño epidemiológico adecuado, que reporten la metodología detallada y sus resultados clínico-quirúrgicos y complicaciones. Los escasos estudios en humanos adultos han mostrado una tasa de éxito cercana al 87% y de complicaciones del 15%, pero siendo la estrechez uretral la principal indicación reconstructiva5. Los estudios en población pediátrica son aún más escasos, pero han mostrado tasas de éxito cercanas al 90% en funcionalidad y aspecto cosmético6–9. Por ello, el objetivo de este estudio es realizar una revisión sistemática de la literatura para identificar estudios que hayan usado la IT en el tratamiento de hipospadias o uretroplastia, y describir su potencial aplicabilidad en el manejo quirúrgico de los hipospadias complejos en urología pediátrica.
Método
Criterios de inclusión y exclusión
Esta revisión se ha realizada de acuerdo con las guías PRISMA8. Se incluyeron los estudios que cumplieron los siguientes requisitos: 1) estudios primarios, tales como ensayos clínicos, observacionales, analíticos o series de casos; 2) estudios realizados en población humana, especialmente pediátricos, y ensayos en animales; 3) con evaluación de resultados funcionales y anatómicos, y de complicaciones, con el uso de IT para reconstrucción quirúrgica uretral en hipospadias; y 4) publicados en los idiomas inglés, portugués o español. La búsqueda se acotó a las últimas tres décadas, desde el 1 de enero de 1990 hasta el 30 de septiembre de 2023.
Se excluyeron aquellos documentos con revisiones narrativas o actualizaciones del estado de la IT en urología, evaluación histológica o características exclusivamente de laboratorio sin aplicación clínica de diseños por IT, literatura gris y otros por consideraciones éticas o poca claridad de los resultados científicos.
Estrategia de búsqueda
Se realizó una revisión sistemática exhaustiva partiendo de una pregunta PICOT en las bases de datos electrónicas PubMed, Cochrane, Ovid, Medline, Scopus, ClinicalTrials.gov y LILACS. Mediante combinación de términos MeSH/DeCS y los elementos de la pregunta PICOT se creó la estrategia de búsqueda: “ingeniería tisular”, “uretra”, “hipospadias”, “uretroplastia”, “injerto uretral”, “medicina regenerativa”, “reconstrucción uretral”, “andamios”, “pediatría”, “niños”, “regenerative medicine” y “urología pediátrica” (en inglés: “tissue engineering”, “urethra”. “hypospadias”, “urethroplasty”, “urethral graft”, “urethral reconstruction”, “scaffolds”, “pediatrics”, “children”, “pediatric urology”), y se hicieron combinaciones de las palabras para la generación de fórmulas de búsqueda entre IT y cirugía reconstructiva uretral en hipospadias y uretroplastia. Los resultados fueron descargados en formato.ris y cargados en un software de referencias (Rayyan). Se eliminaron los duplicados, las cartas al editor y los resúmenes (J.S.S.). Dos autores (J.S.S. y M.A.F.), de forma independiente, revisaron por título y resumen para hacer la selección de los estudios elegibles, y luego revisaron los textos completos de los documentos potenciales para la selección y la extracción de datos según los criterios establecidos. Las discrepancias surgidas en este proceso de selección fueron resueltas por otro autor (L.G.). Se detallaron las razones de exclusión de los artículos.
Extracción de datos
El análisis y la extracción de datos de los documentos incluidos en la revisión sistemática fue llevado a cabo por dos autores (J.S.S. y M.A.F.) usando los formatos presentados en las tablas 110–18 y 219–42 (incluyendo información relevante para la revisión, tales como título y año de publicación, autores, tipo de diseño del estudio, país de publicación, número de población, características, grado de hipospadias o etiología de la patología uretral, método y células usadas para cultivo (harvesting), descripción del andamio (scaffold), resultados funcionales y estéticos, complicaciones, financiamiento y conflictos de intereses. Las discrepancias fueron resueltas por otros dos autores (L.G. y A.B.).
Tabla 1. Características de los estudios en humanos
| Autores (año) | Diseño | País | Población (n) | Edad (meses) | Hipospadias | Células sembradas (harvesting) | Andamio (scaffold) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Romagnoli et al.10 (1990) | Reporte de caso | Italia | 2 | 48-156 | Penoescrotal | – | Mucosa uretral |
| Romagnoli et al.11 (1993) | Serie de casos | Italia | 8 | 18-168 | Proximales graves | Mucosa uretral (biopsia) | Tubos de politetrafluoroetileno (PTFE) |
| Atala et al.12 (1999) | Serie de casos | EE.UU. | 4 | 48-240 | Penoescrotal | – | Matriz submucosa vesical (cadáver) |
| Fossum et al.13 (2007) | Serie de casos | Suecia | 6 | 14-44 | Escrotal y perineal | Células uroteliales (lavado vesical) | Dermis acelular |
| Bhargava et al.14 (2008) | Serie de casos | Reino Unido | 5 | – | Estrechez por liquen escleroso | Mucosa oral (biopsia) | Dermis desepidermizada |
| Raya-Rivera et al.15 (2011) | Serie de casos | EE.UU. | 5 | 120-168 | Postraumático (posterior) | Células uroteliales (biopsia vejiga) | Ácido poliglicólico: poli (ácido láctido- co -glicólido) tubularizado |
| Fossum et al.16 (2012) | Serie de casos | Suecia | 6 | 14-44 | Escrotal y perineal | Células uroteliales (lavado vesical) | Dermis acelular |
| Ram-Liebig et al.17 (2017) | Observacional | Italia y Alemania | 99 | 264-1032 (22-86 años) | Estrechez uretral | Mucosa oral (biopsia) | Membrana biodegradable |
| Barbagli et al.18 (2018) | Series de casos | Italia y Alemania | 38 | 336-972 (28-81 años) | Trauma, infección o idiopático | Mucosa oral (biopsia) | Membrana biodegradable |
| Autores (año) | Longitud (cm) | Técnica de uretroplastia | Duración sonda (días) | Seguimiento (meses) | Resultado funcional (n) | Resultado cosmético (n) | Complicaciones (n) |
| Romagnoli et al.10 (1990) | – | Onlay | 7 | 18 | No estrechez (2) | No descrito | FUC (2) |
| Romagnoli et al.11 (1993) | 5-10 | Sustitución | 20 | 24 | Micción «adecuada» (8) Erección normal (8) | No descrito | FUC (1) EU submeatal (8) |
| Atala et al.12 (1999) | 5-15 | Onlay | 10-14 | 22 | Micción «adecuada» (3) No infecciones (4) | «Bueno» (3) | FUC (1) |
| Fossum et al.13 (2007) | – | Onlay | 10-14 | 36-68 | Micción «adecuada» (6) Localización meato (6) Micción de pie (5) UFM Qmax ˃ 14 ml/s (4) | «Bueno» (6) | EU (2) FUC (2) |
| Bhargava et al.14 (2008) | 3 × 5-3 × 10 | Sustitución | – | 32-37 | No complicaciones de biopsia oral (5) No infecciones (5) | No descrito | Fibrosis (2) EM (1) EU bulbar (1) |
| Raya-Rivera et al.15 (2011) | 4-6 | Sustitución | 10-14 | 36-76 | Continencia urinaria (5) No estrechez (4) No divertículos (5) UFM Qmax ˃ 16 ml/s (5) | No descrito | EU (1) |
| Fossum et al.16 (2012) | – | Onlay | 10-14 | 72-103 | Erecciones normales (6) Micción patrón en campana (5) Mejoría del Qmax (4) | «Bueno» (6) | Ninguna |
| Ram-Liebig et al.17 (2017) | 0,5-13 | Sustitución | 21-27 | 12-24 | Micción espontánea (75) Mejoría Qmax (51) Tasa de éxito 67,3% (IC 95%: 57,6-77,0) a 12 meses y 58,2% (IC 95%: 47,7-68.7) a 24 meses | No descrito | Recurrencia EU (?) Dolor oral 41% |
| Barbagli et al.18 (2018) | 1-7 | Onlay, sustitución y combinada | 30 | 12-77 | «Satisfactorio» (32) | No descrito | Recurrencia EU (6) |
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EM: estenosis meatal; EU: estrechez uretral; FUC: fístula uretrocutánea; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; UFM: uroflujometría. |
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Tabla 2. Características de los estudios en animales
| Autores, ref. (año) | Diseño | País | Modelo animal | Población total (n) | Grupos (n) | Células (harvesting) | Andamio (scaffold) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Olsen et al.19 (1992) | Serie de casos | Suecia | Perros | 6 | NA | – | PGA + PHA |
| Chen et al.20 (1999) | Serie de casos | EE.UU. | Conejos | 10 | NA | – | Matriz acelular (vejiga porcina) |
| Nuininga et al.21 (2003) | Experimental | Países Bajos | Conejos | 24 | 4 grupos: – SIS×1 capa (6) – SIS×4 capas (6) – Biomatriz definida (6) – Sham/placebo (6) |
– | Submucosa de intestino delgado y tendón bovino bioquímicamente definido |
| Yang et al.22 (2004) | Experimental | China | Conejos | 40 | 3 grupos: – Experimental (20) – Control I (simulado) (10) – Control II (trasplante) (10) |
– | Matriz extracelular uretral (uretra de conejo) |
| Fu et al.23 (2007) | Experimental | China | Conejos | 18 | 2 grupos: – Injerto unseeded (9) – Injerto seeded (9) |
Células epiteliales (prepucio de niños) | Matriz acelular tubularizada |
| Nuininga et al.24 (2010) | Experimental | Países Bajos | Conejos | 32 | 2 grupos: – Biomatriz de colágeno crosslinked (16) – Biomatriz tubular heparinizada con factor de crecimiento (16) |
– | Matriz de colágeno tubular |
| De Filippo et al.25 (2012) | Experimental | EE.UU. | Conejos | 15 | 2 grupos: – Injerto unseeded (6) – Injerto seeded (9) |
– | Submucosa de vejiga (porcina) |
| Chung et al.26 (2014) | Experimental | EE.UU. | Conejos | 11 | 3 grupos: – Fibroína de seda (4) – SIS (4) – Control (3) |
– | Fibroína de seda en bicapa |
| Kajbafzadeh et al.27 (2014) | Experimental | Irán | Conejos | 24 | 4 grupos: – Uretroplastia (6) – Uretroplastia+sellante de fibrina (6) – Injerto acelular (6) – Injerto acelular+sellante de fibrina (6) |
– | Matriz acelular de prepucio |
| Lv et al.28 (2016) | Experimental | China | Conejos | 54 | 3 grupos: – PLLA/PEG+hAMSC (9) – PLLA/PEG (9) – Control (9) |
hAMSC | PLLA/PEG |
| Pinnagoda et al.29 (2016) | Experimental | Suiza y Malasia | Conejos | 20 | 4 grupos: – 4 cirujanos (5 por grupo) |
– | Tubos de colágeno bicapa de alta densidad de cola de ratón |
| Li et al.30 (2017) | Experimental | China | Conejos | 10 | 3 grupos: – Matriz seeded+LL37 (4) – Matriz seeded sin LL37 (4) – Matriz acelular (2) |
Células autólogas progenitoras endoteliales, musculares, y uroteliales (vejiga) | Matriz acelular tubular |
| Liu et al.31 (2017) | Experimental | China | Conejos | 24 | 2 grupos: – SIS con PAA 5% + USC autólogas (12) – SIS con PAA 5% (12) |
Células madre derivadas de orina (lavado) | SIS porcino |
| Sartoneva et al.32 (2018) | Experimental | Finlandia | Conejos | 32 | 3 grupos: – PLCL (15) – PTMC (15) – Control (2) |
– | Membrana PLCL o PTMC |
| De Filippo et al.33 (2018) | Experimental | EE.UU. | Conejos | 24 | 2 grupos: –Injerto tubularizado seeded (12) –Injerto tubularizado unseeded (12) |
Células uroteliales (vejiga) | Matriz de colágeno acelular tubularizada |
| Larsson et al.34 (2018) | Experimental | Suiza y Malasia | Conejos | 22 | 2 grupos: – Injerto de baja densidad (13) – Injerto de alta densidad (9) |
– | Tubos de colágeno |
| Liu et al.35 (2020) | Experimental | China | Conejos | 12 | 4 grupos: – Autoinjertos (3) – PLLA/gelatina 75:25 (3) – PLLA (3) – Control (3) |
Células epiteliales y musculares (vejiga) | PLLA+gelatina tubular |
| Niu et al.36 (2020) | Experimental | China | Conejos | 13 | 4 grupos: – PU (5) – Autoinjertos (3) – PCL (3) – Control (2) |
Células epiteliales y musculares (vejiga) | PU o PCL tubularizado |
| Niu et al.37 (2020) | Experimental | China | Perros | 32 | 4 grupos: – PU (8) – Autoinjertos (8) – PCL (8) – Control (8) |
Células epiteliales y musculares (vejiga) | Copolímero linear anfifílico de PU |
| Amesty et al.38 (2021) | Experimental | España | Conejos | 22 | 3 grupos: – Control (2) – SIS unseeded (10) – SIS seeded (10) |
Células uroteliales autólogas | SIS porcino |
| Hu et al.39 (2021) | Experimental | China | Perros | 12 | 2 grupos: – PLGA (6) – PLGA/gelatina (6) |
Células uroteliales humanas | PLGA y PLGA/gelatina tubularizados |
| Morgante et al.40 (2021) | Experimental | Reino Unido | Cerdos | 12 | 2 grupos: – Matriz acellular porcina PABM (6) –Matriz crosslinked Permacol (6) |
– | Matriz dérmica acelular |
| Wang et al.41 (2021) | Experimental | China | Perros | 21 | 3 grupos: – Control (7) –Dermis acelular (7) –Dermis acelular+factor de crecimiento (7) |
– | Matriz dérmica acelular bovina |
| Sobhani et al.42 (2022) | Serie de casos | Irán | Conejos | 8 | NA | – | Matriz dérmica acelular |
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EM: estrechez meatal; EU: estrechez uretral; FUC: fístula uretrocutánea; hAMSC: células madre mesenquimales amnióticas humanas; LL37: catelicidina; NA: no aplica; PAA 5%: ácido peroxiacético; PABM: matriz acelular de vejiga porcina; PCL: poli-épsilon-caprolactona; PEG: polietilenglicol; PGA: ácido poliglicólico; PHA: ácido polihidrobutírico; PLCL: poliláctido-co-épsilon-caprolactona; PLGA: copolímero glicólico-ácido poliláctico; PLLA: ácido poli-L-láctico; PTMC: politrimetileno carbonato; PU: poliuretano; SIS: submucosa intestinal; UFM: uroflujometría; USC: células madre derivadas de urotelio; VEGF: factor de crecimiento vascular endotelial. |
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Análisis estadístico
El grupo investigador consideró llevar a cabo un metaanálisis, pero debido a la heterogeneidad de los tipos de estudios y de los desenlaces evaluados no fue posible hacerlo.
Evaluación de la calidad de la evidencia y del riesgo de sesgo de los estudios
La evaluación de la calidad de los estudios fue realizada por dos autores (J.S.S. y M.A.F.), y cualquier divergencia fue solventada por otro autor (R.C.) en consenso. La evaluación de la calidad de los estudios, tanto en animales como en humanos, se realizó mediante la aplicación de la herramienta del Joanna Briggs Institute (JBI), disponible en https://jbi.global/critical-appraisal-tools, para la evaluación de reportes de casos y series de casos.
La evaluación del riesgo de sesgo en los ensayos clínicos experimentales comparativos en animales fue realizada con la herramienta SYRCLE9.
Resultados
Resultados de la búsqueda
Se obtuvieron 5037 documentos, de los cuales, tras la eliminación de los duplicados, la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión, y el análisis de texto completo de los artículos elegibles, se incluyeron 33 para realizar la síntesis cualitativa. De estos, nueve corresponden a estudios en humanos10–18 y 24 a estudios en animales19–42. De los estudios en humanos, todos eran de series de casos. De los estudios experimentales en animales, tres fueron series de casos y 21 correspondieron a ensayos clínicos.
En el flujograma PRISMA de la figura 1 se sintetiza el proceso de búsqueda y pesquisa de los estudios.
Figura 1. Flujograma PRISMA.
En la figura 2 se resumen los biomateriales usados en IT para patología uretral.
Figura 2. Biomateriales usados en ingeniería tisular con aplicabilidad en urología pediátrica.
Estudios de ingeniería tisular en animales
En urología, el uso de IT en el diseño y la generación de injertos para cirugía reconstructiva uretral aún no tiene unos estándares definidos, por lo que el uso de materiales para el andamio del injerto es variable. La evaluación de la biocompatibilidad y los resultados obtenidos en modelos animales han permitido el diseño de diferentes opciones que han sido objeto de análisis en esta revisión. Se han identificado materiales tales como sintéticos biodegradables o naturales a base de colágeno o matriz extracelular, con o sin siembra de células autólogas de mucosa oral, vejiga o uretra. La tabla 219–42 muestra las características de los estudios incluidos.
En animales, la incidencia de hipospadias no ha sido estimada, pero es muy baja, por lo que no hay modelos animales con este defecto congénito y se requieren modelos animales con incisión quirúrgica. Se incluyeron 24 estudios19–42, con una población de 498 animales, de los cuales el 83,3% (415 animales) fueron conejos. Nueve de los 24 estudios (37,5%) no contaban de forma explícita con una presentación ante el comité de ética para experimentación en animales. El 79% (19/24) evaluaron modelos mamíferos en conejos, debido a la similitud de la uretra pediátrica y a la ausencia de hueso báculo (presente en los perros y los roedores)43. Más de la mitad (13/24) de los estudios experimentales en animales se llevaron a cabo en países del continente asiático.
El rango del defecto uretral reparado fue de 0,5 a 3 cm de longitud. La técnica quirúrgica más usada fue la uretroplastia de sustitución en el 52% de los casos, seguida de la de ampliación en el 48%. En la mayoría de los casos (19/24) se utilizaron suturas absorbibles tipo poliglactina 5/0 a 7/0. La duración de la sonda uretral fue de 7-15 días y el intervalo de seguimiento entre 1 mes y 24 meses. Los estudios iniciales de Chen et al.20 demostraron que los materiales biocompatibles sintéticos pueden ser una opción en el manejo de defectos uretrales en modelos animales. Posteriormente, otros autores han descrito diferentes materiales para andamios, predominantemente tubularizados, algunos con células autólogas en estos soportes para favorecer un proceso de regeneración tisular cercano al ideal, disminuyendo el riesgo de fibrosis28,32,34–37,39. El uso asociado a factores de crecimiento celular ha mostrado resultados variables24,30,41. La evaluación de injertos con células autólogas sembradas ha mostrado resultados favorables y prometedores28,35. Otros estudios han usado matrices acelulares de submucosa heterólogas o autólogas22,23,25,27,33,40,41, como capullos de gusanos de seda Bombyx mori, submucosa intestinal porcina (SIS, Biodesign®) y colágeno dérmico porcino (Permacol™)26,31,38,40.
El principal material usado como andamio en modelos animales fue la matriz extracelular acelular, usando un método de descelularización en laboratorio con solución tamponada sulfatada, agua destilada, solución enzimática (Triton X-100) y tratamiento con solución antibiótica. Posteriormente, mediante cultivos en cajas de Petri con solución de medio Eagle modificado de Dulbecco® o solución tamponada, en algunos soportes de matriz se realiza un proceso de recelularización con siembra de células epiteliales (uroteliales) asociadas o no a células de músculo liso. En la evaluación de resultados funcionales, la micción fue evaluada subjetivamente por el calibre del chorro urinario o la dificultad miccional, la permeabilidad o la integridad de la uretra (en la mayoría con uretrografía retrógrada), con una mayor tasa de fístulas uretrocutáneas y de estrecheces en los animales tratados con matrices solo de colágeno o biomateriales sintéticos. No hubo reporte de resultados estéticos, pero se reportó la presencia de respuesta inflamatoria con fibrosis secundaria para los biomateriales sintéticos. En general, los resultados fueron variables, con una ligera tendencia a una mejor respuesta clínica funcional con andamios de matriz acelular recelularizada, y con una tasa de complicaciones generales del 0-20%.
Estudios de ingeniería tisular en humanos
Se incluyeron nueve estudios sobre aplicación de IT en humanos10–18. Se analizaron tres estudios en adultos. En la tabla 110–18 se describen las características de los estudios incluidos. Todos ellos fueron series de casos con aplicación de IT en el manejo reconstructivo de patología uretral. Contrario a lo observado en los estudios en animales, hubo mayor número de publicaciones en países europeos (7/9), con un total de 173 pacientes, de los cuales 31 (17,9%) fueron menores de 18 años. Todos contaban con su presentación ante un comité de ética institucional, con mención explícita en dos del diligenciamiento del consentimiento informado a los padres de los menores de edad10,11. El rango de edad de los pacientes pediátricos osciló entre 14 y 168 meses, con un caso de un paciente de 20 años con antecedente de hipospadias10–13,15,16. En el 83% (26/31) de los sujetos, la patología uretral correspondía a hipospadias. El 100% de los pacientes con hipospadias eran complejos.
Un estudio realizado en 1999 evaluó el uso de matriz acelular de submucosa vesical de cadáver en cuatro pacientes pediátricos con un defecto uretral de 5-15 cm por hipospadias graves12. En este estudio se realizó microdisección y procesamiento de la muestra para producir matriz de colágeno acelular, y se trataron con técnica de aumento. El seguimiento fue de 22 meses. Se reportó un paciente con fístula uretrocutánea, quien tenía el defecto más largo (15 cm). El 75% describieron su micción como «normal», pero no se indicó una herramienta de medición. Por otra parte, el único estudio que evaluó el uso de material biocompatible no absorbible tipo politetrafluoroetileno sembrado con células de biopsia uretral para corregir defectos de 5-10 cm reportó que el 100% de los pacientes (8/8) presentaron algún grado de estrechez uretral11. Fossum et al.13, en 2007, y luego en un estudio adicional con mayor seguimiento hasta 103 meses16, publicaron su experiencia en el manejo de hipospadias con uso de dermis acelular (piel alogénica procesada descelularizada). Sembraron células recolectadas mediante lavados vesicales del mismo paciente para obtener células autólogas y posteriormente realizaron uretroplastia de aumento en dos tiempos con sutura absorbible de ácido glicólico y caprolactona 7/0. Además, realizaron cubrimiento de la línea de sutura con tejido celular subcutáneo y cateterismo por 10-14 días. Los resultados funcionales se evaluaron con uroflujometría, encontrando que el 66% (4/6) presentaron un patrón en curva de campana con Qmax > 14 ml/s y el 83,3% (5/6) una micción «adecuada» en bipedestación sin alteraciones ni sintomatología del tracto urinario inferior. El 100% tuvieron un resultado estético «bueno», determinado por la valoración de los padres y del cirujano. Un paciente (16%) requirió uretrotomía al año. El 33% (2/6) presentaron fístula uretrocutánea. No hubo complicaciones adicionales hasta los 103 meses de seguimiento. Raya-Rivera et al.15, en 2011, investigaron los resultados en uretroplastias de sustitución con tubos de ácido poliglicólico y poliácido láctido-co-glicólido recelularizados con células autólogas de biopsia de vejiga, en cinco pacientes con trauma uretral posterior, y solo un paciente presentó estrechez uretral durante los 76 meses de seguimiento. Todos tuvieron Qmax >16 ml/s, sin infecciones, pero no reportan resultados estéticos15.
En los tres estudios evaluados en adultos, las principales patologías asociadas fueron liquen escleroso14, estrechez uretral por trauma e infecciones17,18. En todos usaron células autólogas de mucosa oral para realizar un proceso de siembra de células autólogas en matrices de dermis acelular14 o una membrana biodegradable17,18 para creación de injertos entre 0,5 y 13 cm de longitud y uso de técnica de sustitución. En el estudio de Bhargava et al.14, en 2008, los pacientes con liquen escleroso presentaron una alta tasa de complicaciones: 40% de fibrosis y 40% de estrechez uretral. Barbagli et al.5, en 2018, reportan su experiencia con 38 pacientes y el uso de una tecnología patentada llamada Mukocell®, en la que se obtiene una biopsia oral de 5 mm2 y los injertos eran diseñados en un periodo de aproximadamente 3 semanas. La tasa de micción satisfactoria fue del 84,2%, sin mencionar una evaluación estética, y el procedimiento fue fallido en el 15,8% por recurrencia de estrechez. En otro estudio se analizaron 99 pacientes y se identificó dolor en el sitio de biopsia oral en el 41%, que se resolvió con analgésicos convencionales18. El éxito fue definido como ausencia de recurrencia de la estrechez a 12 meses, con un seguimiento exitoso en el 65,7% de los pacientes sin recurrencias identificadas18. Destaca que el 33% de los individuos tenían al menos cuatro cirugías previas, el 45% tenían dos o tres cirugías previas, y el 21% al menos una cirugía previa. La medición funcional se realizó con uroflujometría, con mejoría del Qmax en el 51,5%, y el 75,7% de los pacientes presentaron micción sin alteraciones. El análisis estadístico demostró una tasa de éxito funcional del 67,3% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 57,6-77) entre 0 y 12 meses, y el 58,2% (IC 95%: 47,7-68,7) a los 24 meses. Por último, en el análisis de las características relacionadas con complicaciones o resultados adversos se encontró que la duración del cateterismo (hazard ratio [HR]: 2,23; IC 95%: 1,20-4,10; p = 0.010) y el número de cirugías previas (HR: 1,74; IC 95%: 1,02-2,93; p = 0,039) eran factores de riesgo17.
Este tipo de análisis no ha sido posible en población pediátrica debido al menor número de sujetos en los trabajos de investigación y el diseño de los estudios disponibles hasta el momento. Así pues, se requiere investigar nuevas opciones aplicables en niños con cirugía reconstructiva en hipospadias.
Evaluación de la calidad de la evidencia y riesgo de sesgos de estudios
La evaluación de la calidad de los estudios en animales fue realizada con la herramienta JBI para series de casos, mediante la aplicación de 10 preguntas, con una evaluación global aceptable (Tabla 319,20,42). La herramienta SYRCLE fue usada para los ensayos clínicos experimentales, evaluando 10 dominios y obteniendo una valoración global baja (Tabla 421–41). Aunque en los estudios se describen los grupos evaluados, los controles eran pocos, no se mencionó el proceso de aleatorización para la evaluación de resultados en los modelos animales y tampoco se especifica si hubo cegamiento durante los estudios. Por otra parte, los estudios en humanos incluidos en la revisión fueron un reporte de caso (Tabla 510) y ocho series de casos (Tabla 611–18), a los cuales se aplicó la herramienta JBI, con una valoración global buena.
Tabla 3. Herramienta JBI para estudios en animales (series de casos)
| Autores (año) | Criterios de inclusión claros | Mediciones estándar y confiables | Validez de metodología | Inclusión consecutiva | Inclusión completa | Características demográficas | Información clínica competa | Resultados y seguimiento claros | Demografía local | Análisis estadístico apropiado |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Olsen et al.19 (1992) | No | Sí | Sí | – | Sí | No | Sí | Sí | No | Sí |
| Chen et al.20 (1999) | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | No | SÍ | Sí | No | Sí |
| Sobhani et al.42 (2022) | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | No | Sí | Sí | No | Sí |
Tabla 4. Herramienta SYRCLE para estudios en animales (ensayos clínicos experimentales)
| Autores (año) | Secuencia de asignación | Similitud de grupos y ajuste de factores de confusión | Ocultamiento de asignación de grupos | Alojamiento al azar de animales | Ocultamiento de intervención a cuidadores/investigadores | Selección al azar para evaluar resultados | Cegamiento del evaluador | Manejo de datos incompletos | Libre de informes selectivos | Libre de otras condiciones con alto riesgo de sesgo |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Nuininga et al.21 (2003) | No | Sí | No | – | No | – | No | Sí | Sí | Sí |
| Yang et al.22 (2004) | No | Sí | No | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Fu et al.23 (2007) | No | – | – | – | No | – | No | Sí | Sí | Sí |
| Nuininga et al.24 (2010) | No | – | – | – | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| De Filippo et al.25 (2012) | No | – | – | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Chung et al.26 (2014) | No | – | No | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Kajbafzadeh et al.27 (2014) | No | – | – | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Lv et al.28 (2016) | Sí | – | – | – | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Pinnagoda et al.29 (2016) | No | – | No | – | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Li et al.30 (2017) | No | – | – | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Liu et al.31 (2017) | No | – | No | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Sartoneva et al.32 (2018) | No | No | No | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| De Filippo et al.33 (2018) | No | – | No | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Larsson et al.34 (2018) | No | – | No | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Lu et al.35 (2020) | No | – | No | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Niu et al.36 (2020) | No | – | No | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Niu et al.37 (2020) | No | – | No | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Amesty et al.38 (2021) | No | No | No | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Hu et al.39 (2021) | No | – | No | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Morgante et al.40 (2021) | No | – | No | No | No | No | No | Sí | Sí | Sí |
| Wang et al.41 (2021) | Sí | – | – | – | No | – | No | Sí | Sí | Sí |
Tabla 5. Herramienta JBI para estudios en humanos (reportes de casos)
| Autores (año) | Características demográficas | Temporalidad de historia clínica | Estado clínico a la presentación | Herramientas diagnósticas adecuadas | Intervención o tratamiento descrito | Condición clínica post intervención | Eventos adversos o complicaciones descritas | Proporciona lecciones |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Romagnoli et al.10 (1990) | No | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí |
Tabla 6. Herramienta JBI para estudios en humanos (series de casos)
| Autores (año) | Criterios de inclusión claros | Mediciones estándar y confiables | Validez de metodología | Inclusión consecutiva | Inclusión completa | Características demográficas | Información clínica competa | Resultados y seguimiento claros | Demografía local | Análisis estadístico apropiado |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Romagnoli et al.11 (1993) | Sí | Sí | Sí | No | – | No | – | Sí | No | Sí |
| Atala et al.12 (1999) | – | Sí | Sí | – | – | No | – | No | No | Sí |
| Fossum et al.13 (2007) | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | No | Sí | Sí | Sí | Sí |
| Bhargava et al.14 (2008) | Sí | – | Sí | No | – | No | Sí | Sí | No | Sí |
| Raya-Rivera et al.15 (2011) | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | No | Sí | Sí | No | Sí |
| Fossum et al.16 (2012) | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | No | Sí | Sí | No | Sí |
| Ram-Liebig et al.17 (2017) | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | No | Sí |
| Barbagli et al.18 (2018) | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | No | Sí | Sí | Sí | Sí |
Discusión
La IT es una opción investigada para uso en cirugía reconstructiva uretral. La toma de injertos autólogos, como mucosa de cavidad oral, es lo más frecuente, pero presenta limitantes como la longitud disponible, asociado a la edad o el tamaño, y complicaciones como dolor posoperatorio, cicatrización con retracción del labio, alteraciones en la salivación o del lenguaje, infecciones y lesiones de conductos salivales o de nervios, entre otros43. Por este motivo, la evaluación de diferentes biomateriales, sintéticos y naturales, para construir andamios con o sin siembra de células, han sido objeto de investigación. Los estudios en modelos preclínicos en animales han demostrado que son una alternativa43. No obstante, el uso de la IT en la corrección de hipospadias no es frecuente debido a la falta de estudios clínicos en humanos con adecuado diseño, y específicamente en población pediátrica. Debido a lo anterior, a pesar de usar una metodología correcta para la evaluación de la literatura, la certeza de la evidencia encontrada es baja.
En la revisión sistemática se identificó que el 83,3% de los estudios preclínicos fueron realizados en conejos19–42, por la similitud anatómica a la uretra de los niños, siendo una forma útil para descubrir nuevas terapéuticas potencialmente aplicables en cirugía en modelos animales con similitud en las características de la uretra44. Respecto al uso de andamios, la uretroplastia por ampliación presenta mejor desarrollo con biomateriales naturales45. En la revisión, el uso de dermis acelular12,20,22,24,25,27,40–42 y recelularizada13,14,16,23,30,31,33,38 fue lo más habitual. Adicionalmente, los andamios biológicos de tejidos descelularizados buscan preservar las características biomecánicas. Los tejidos más usados son mucosa o piel (dermis), donde hay mayor experiencia en otras áreas, sin existir aún un biomaterial ideal45.
De esta forma, el uso de andamios recelularizados se ha convertido en una técnica frecuente en IT, especialmente para corrección de defectos > 5 mm45. De Kemp et al.45 identificaron que los andamios acelulares tienen mejor efectividad con antecedente de hasta dos intervenciones previas, y después su rendimiento disminuye. La expansión celular sobre los injertos se realiza en medios de cultivo celular para la regeneración tisular uretral43. Hay diferentes técnicas de recolección de células autólogas1,43. En población pediátrica faltan estudios clínicos aleatorizados; los estudios existentes han identificado mejores resultados con dermis acelular asociada a siembra de células autólogas45. En la mayoría de los estudios en humanos, la patología uretral fue trauma y estrechez17,18, y algunos factores relacionados con recurrencia o falla fueron la duración del cateterismo y el número de cirugías previas. La IT en el hipospadias presentó resultados aceptables, con tasas de complicaciones similares o levemente menores que lo reportado en la literatura para las técnicas convencionales, y con menor morbilidad10–13,15,16. El 88,8% de los estudios evaluaron sujetos con al menos un procedimiento previo antes del uso de injertos diseñados mediante IT.
La uretroplastia con IT ha mostrado una tasa libre de complicaciones superior al 80%13,16–18, con aceptables resultados funcionales, sugiriendo que la IT en el hipospadias puede aplicarse de forma segura y constituye una alternativa válida. No obstante, son necesarios estudios clínicos aleatorizados controlados en población pediátrica para establecer claramente su beneficio. Unas de las limitaciones identificadas en esta revisión sistemática son la baja calidad de los estudios preclínicos y la ausencia de estudios aleatorizados clínicos. La mayoría de los estudios comparativos en animales no cuentan con grupos de control y se trata de una incisión con sutura controlada. La medición de resultados no está unificada, en su mayoría es subjetiva y hay poca mención de complicaciones y de resultados estéticos. Una desventaja clara de los estudios preclínicos es la comparación realizada entre animales saludables, que no cumplen las características de los pacientes con hipospadias complejos, con múltiples intervenciones previas, liquen o fibrosis congénita. Finalmente, el costo del diseño de andamios, del cultivo y de la expansión celular puede llegar a ser alto comparado con el de los injertos acelulares.
Conclusiones
La IT en la cirugía de hipospadias y uretral se encuentra en expansión, pero con la evidencia actual no es posible determinar su eficacia. Hacen falta estudios clínicos aleatorizados adecuados y unificar el reporte de los resultados funcionales con herramientas adecuadas de medición, así como los desenlaces estéticos y las complicaciones, para determinar de manera objetiva su perfil de seguridad y factibilidad. Los estudios preclínicos son ampliamente variables en el uso de biomateriales, con resultados controversiales con la técnica de recelularización para mejorar la capacidad de regeneración tisular deseada. Los estudios en población pediátrica son escasos y corresponden a series de casos con resultados aceptables, con una baja tasa de complicaciones, y se propone la IT como una opción prometedora para consolidarse como alternativa en el manejo del hipospadias.
Financiamiento
Los autores declaran que este trabajo se realizó con recursos propios.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
Consideraciones éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad, consentimiento informado y aprobación ética. Los autores han obtenido la aprobación del Comité de Ética para el análisis de datos clínicos obtenidos de forma rutinaria y anonimizados, por lo que no fue necesario el consentimiento informado. Se han seguido las recomendaciones pertinentes.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificial. Los autores declaran que no utilizaron ningún tipo de inteligencia artificial generativa para la redacción de este manuscrito.
